隨著時(shí)代技術(shù)不斷更迭、發(fā)展，在制藥行業(yè)里合成生物學(xué)已經(jīng)有真正的商業(yè)化項(xiàng)目落地。對于植物提取物行業(yè)，存在資源不斷地缺乏、環(huán)境壓力、 提取成本不斷增加等問題。從可持續(xù)發(fā)展的角度來看，合成生物學(xué)在植提行業(yè)的應(yīng)用值得考慮。來自理星生物科技的袁永紅博士，結(jié)合自己公司產(chǎn)品開發(fā)的技術(shù)，和大家深入交流了合成生物技術(shù)在植提行業(yè)未來發(fā)展中的應(yīng)用。

合成生物學(xué)(synthetic biology)，國際上定義為基于系統(tǒng)生物學(xué)的遺傳工程和工程方法的人工生物系統(tǒng)研究，從基因片段、DNA分子、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與信號傳導(dǎo)路徑到細(xì)胞的人工設(shè)計(jì)與合成。類似于現(xiàn)代集成型建筑工程，將工程學(xué)原理與方法應(yīng)用于遺傳T程與細(xì)胞工程等生物技術(shù)領(lǐng)域，合成生物學(xué)、計(jì)算生物學(xué)與化學(xué)生物學(xué)一同構(gòu)成系統(tǒng)生物技術(shù)的方法基礎(chǔ)。目的是融合多學(xué)科領(lǐng)域的知識和工程學(xué)的思想創(chuàng)造或者改造出新的人工制造的生物種類,生物系統(tǒng)，代謝通路,生物功能等。簡單講就是指人們將“基因”連接成網(wǎng)絡(luò)，讓細(xì)胞來完成設(shè)計(jì)人員設(shè)想的各種任務(wù)。

合成生物學(xué)定義可以分為兩個(gè)概念:

(1)對自然界中不存在的生物原件或者生物系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和組裝。

(2)對于現(xiàn)有生物系統(tǒng)的重新設(shè)計(jì)或者建造，天然產(chǎn)物合成的成功案例

目前天然產(chǎn)物商業(yè)化有兩個(gè)公司做得很成功，一個(gè)是Evolva公司，瑞士Evolva公司是一家酶技術(shù)開發(fā)商， 公司已經(jīng)成功的利用酶發(fā)酵技術(shù)開發(fā)出白藜蘆醇、甜菊糖苷等產(chǎn)品，還有香草香精、藏紅花提取物和廣藿香醇等合成生物技術(shù)。另外一個(gè)公司是Amyris,Amyris公司是一家整合型可再生產(chǎn)品公司，也是全球可再生化學(xué)公司領(lǐng)導(dǎo)者，產(chǎn)品包括植物多糖及各類烴類化合物，非常著名的就是青蒿素的合成，他們通過全細(xì)胞發(fā)酵生成青蒿酸，從青蒿酸到青蒿素是化學(xué)合成，另外的產(chǎn)品是角鯊烯、VE、甜味劑、香料等。

先說青蒿素。屠呦呦老師在上世紀(jì)70年代就從植物黃花蒿中分離得到了抗瘧原蟲的有效單體青蒿素，并成功鑒定了其分子結(jié)構(gòu)，同時(shí)根據(jù)青蒿素結(jié)構(gòu)合成了更穩(wěn)定藥效更強(qiáng)的雙氧青蒿素。由于其對于瘧疾治療的重大貢獻(xiàn)于2015年獲得諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎。

青蒿素是從植物黃花蒿莖葉中提取的有過氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯藥物，由于其化學(xué)合成的難度極大，在發(fā)現(xiàn)后的30年時(shí)間中一直依賴于植物提取。而植物中天然青蒿素的含量極低，每噸黃花蒿僅能提取6-8公斤左右的青蒿素，并且植物的生長受到氣候條件的制約，因此尋找新的并且能夠穩(wěn)定獲得青蒿素的方法成為各國科學(xué)家努力的方向。Amyris成立于2003年，成立的初衷就是致力于實(shí)驗(yàn)室成果轉(zhuǎn)化，在帶頭人Kceasling教授的帶領(lǐng)下，經(jīng)過十年不斷的研發(fā),終于達(dá)到了商業(yè)化開發(fā)青蒿素的標(biāo)準(zhǔn)。2013年4月法國制藥業(yè)巨頭Sanof宣布開始應(yīng)用Amyris開發(fā)的青蒿素生產(chǎn)工藝商業(yè)化生產(chǎn)青蒿素。

中國科學(xué)家在40多年前就已經(jīng)找到了這么一件大寶藏,但是挖開寶藏的人卻不是我們，挺令人遺憾的。所以說，當(dāng)合成生物技術(shù)達(dá)到商業(yè)化開發(fā)水平，成本大規(guī)模下降的話，對植物提取來源的產(chǎn)品會有非常大的挑戰(zhàn)。

再看紫杉醇。紫杉醇(Taxol, paclitaxel)被用于治療卵巢癌和乳腺癌，是獲得FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)來 自天然植物的化學(xué)藥物。它由BMS (Bristol-Myers Squibb)公司于1993年上市，當(dāng)年銷售即超過了9億美元; 2000年銷售額達(dá)到了16億美元，占該公司該年度藥物銷售額10%。

最初紫杉醇是從短葉紫杉(Taxus brevifolia)的樹皮中分離獲得，同樣因資源問題轉(zhuǎn)向合成方法。真正讓紫杉醇化學(xué)合成進(jìn)入工業(yè)化生產(chǎn)的方法是半合成途徑。

1981年，法國科學(xué)家Pierre Potier,從英國紫杉的葉子中分離得到了一種叫做10-DAB的物質(zhì)，它跟紫杉醇的結(jié)構(gòu)非常相似，只是缺少一些側(cè)鏈基團(tuán)。而且，10-DAB在英國紫杉葉片中的含量比較高，葉子還可以再生，不會對紫杉樹造成大的影響。1991年， 百時(shí)美施貴寶(BMS)與美國國家癌癥研究中心(NCI)達(dá)成合作協(xié)議，由BMS負(fù)責(zé)紫杉醇的商業(yè)化生產(chǎn)，BMS采用的就是從10-DAB合成紫杉醇的半合成方法。這種方法也讓環(huán)保主義者們不再擔(dān)心太平洋紫杉的問題了。

近五年我國發(fā)展合成生物學(xué)在產(chǎn)業(yè)中的重大成果

近年來，我國合成生物學(xué)在理論與技術(shù)方面獲得了巨大發(fā)展，但目前還主要局限于室內(nèi)理論研究或處于向產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化的過程中，缺乏大規(guī)模的商業(yè)應(yīng)用。

比如獲得的第一代“人參酵母的細(xì)胞工廠”，從枯草芽孢桿菌篩選獲得糖基轉(zhuǎn)移酶Bs YjiC并進(jìn)行表達(dá)，該酶能高效催化原人參二醇型人參皂苷的C3-OH和C12-0H糖基化,從而合成稀有人參皂苷Rh2、F2以及多種非天然存在的人參皂苷。該研究結(jié)果豐富了人參皂苷的種類，并為人參皂苷的高效合成提供了新的解決途徑。

在合成生物學(xué)領(lǐng)域做了很多的工作，如麥角硫因、廣藿香醇、角鯊烯、人參皂苷CK、靛玉紅等的研究。如靛玉紅產(chǎn)品，靛藍(lán)與靛玉紅是同分異構(gòu)體，在自然界靛藍(lán)是主要產(chǎn)物，與靛玉紅般以6:1的比例生成。但是靛藍(lán)只是天然藍(lán)色色素，價(jià)值不是特別大;而靛玉紅有抗癌作用，臨床用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，具有很大的開發(fā)價(jià)值。理星通過生物合成技術(shù)控制靛藍(lán)基本不生成，在微生物中只生產(chǎn)靛玉紅。

此外，還自主掌握磷脂酶及磷脂酰絲氨酸工業(yè)化生產(chǎn)核心技術(shù)，率先在國內(nèi)成功實(shí)現(xiàn)工業(yè)化發(fā)酵生產(chǎn)磷脂酶，并將其應(yīng)用于磷脂酰絲氨酸(Phosphatidylserine,PS)的生產(chǎn)，打破國際技術(shù)壟斷，成為全球第三家、國內(nèi)第一家掌握PS核心生產(chǎn)技術(shù)的公司。

未來已來

袁博土最后講到，未來我國合成生物學(xué)的重點(diǎn)發(fā)展方向是生物元件、模塊的標(biāo)準(zhǔn)化，適配性研究與模塊庫的構(gòu)建。另外就是下游具體的應(yīng)用，對我們國家來講涉及到軍事、環(huán)境、農(nóng)業(yè)、工業(yè)的應(yīng)用，新生物能源、生物醫(yī)藥、環(huán)境領(lǐng)域、工業(yè)生產(chǎn)等將成為最先突破的方向。未來已來，植物提取物行業(yè)該怎么辦?袁博土總結(jié)到，大自然是我們的老師，我們應(yīng)該學(xué)習(xí)老師到底是怎么生產(chǎn)和工作的，如果把機(jī)理搞清楚，可以用現(xiàn)在的生物技術(shù)更高效的獲得產(chǎn)品。我們要懷有“敬畏自然”之心，在人類謀求自己的生存和發(fā)展的同時(shí)，應(yīng)該時(shí)時(shí)想到愛護(hù)自然，求得人與自然的和諧發(fā)展。